替沃扎尼（Fotivda）胶囊详细信息
【基本信息】
·通用名称：替沃扎尼胶囊
·商品名称：Fotivda
·英文名称：Tivozanib
·规格：1.34mg、 0.89mg
·性状：一种白色至浅棕色结晶粉末
·成分：活性成分：替沃扎尼
     非活性成分：甘露醇和硬脂酸镁。胶囊含有明胶、二氧化钛、FDA 黄色氧化铁和蓝色SB-6018（墨水）。0.89mg胶囊还含有FD&C蓝色#2和黄色SB-3017（墨水）。黄色SB-3017墨水含有FD&C黄色5号（柠檬黄）。
·储存条件：储存在20°C至25°C，允许在15°C至30°C之间波动。放在儿童接触不到的地方。
·有效期：24个月

【适应症】
· 适用于治疗既往接受过两种或两种以上全身治疗后的复发或难治性晚期肾细胞癌（RCC）成人患者。

【用法用量】
1.推荐剂量：
· 推荐剂量：1.34 毫克，每天口服一次，治疗21天后停药7天，持续28天一个疗程。
· 服用方式：可随餐或不随餐服用，用水吞服胶囊，避免打开胶囊。
· 错过剂量：如果错过一剂，在下一个预定时间服用，不要一次服用两剂。
· 治疗时长：继续治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。
2.中度肝功能损害的剂量调整：
· 剂量减少：对于中度肝功能损害的患者，将剂量减少至 0.89 毫克，每天口服一次，治疗21天后停药7天，持续28天一个疗程。

【不良反应】
1.常见不良反应：疲劳、高血压、腹泻、食欲下降、恶心与呕吐、发音困难、甲状腺功能减退、皮疹。
2.严重不良反应：
出血事件：包括鼻出血、咯血等，严重时可能导致生命危险。
心血管事件：如心力衰竭、心肌缺血、动脉血栓栓塞等，需紧急处理。
静脉血栓栓塞事件：可能导致深静脉血栓或肺栓塞，需密切关注。
胃肠道穿孔和瘘管形成。
可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）。
3.致死性不良反应（≥1%）：肺炎、肝胆疾病、呼吸衰竭、心肌梗死、脑血管意外、硬膜下血肿。
4.常见的实验室异常（≥10%）：肌酐升高、血糖升高、磷酸盐降低、钠降低、脂肪酶升高
5.上市后经验：胃肠道穿孔和胰腺炎。

【禁忌】
• 没有。

【注意事项】
1.高血压和高血压危象：在开始替沃扎尼之前控制血压。监测高血压并根据需要治疗。对于使用抗高血压药物后仍持续高血压的患者，应减少替沃扎尼剂量。
2.心力衰竭：在整个替沃扎尼治疗过程中监测心力衰竭的体征或症状。
3.心肌缺血和动脉血栓栓塞事件：密切监测这些事件风险增加的患者。对于严重的动脉血栓栓塞事件，例如心肌梗塞和中风，永久停用替沃扎尼。
4.静脉血栓栓塞事件：密切监测这些事件风险增加的患者。对于严重的静脉血栓栓塞事件，永久停用替沃扎尼。
5.出血事件：密切监测有出血风险或有出血史的患者。
6.蛋白尿：使用替沃扎尼进行整个治疗过程进行监测。对于中度至重度蛋白尿，减少剂量或暂时中断替沃扎尼治疗。
7.穿孔和瘘管：监测症状。对于严重或危及生命的胃肠道穿孔，停用替沃扎尼。
8.甲状腺功能障碍：开始前和整个替沃扎尼治疗期间进行监测。
9.伤口愈合受损的风险：择期手术前至少 24 天停止服用替沃扎尼。在大手术和伤口充分愈合后至少 2 周内不要给药。伤口愈合并发症消退后恢复替沃扎尼的安全性尚未确定
10.可逆性后脑白质病综合征 （RPLS）：如果出现 RPLS 的体征或症状，请停止替沃扎尼。
11.胚胎-胎儿毒性： 可造成胎儿伤害。告知患者对胎儿的潜在风险，并使用有效的避孕措施。
12.对柠檬黄的过敏反应：替沃扎尼的 0.89 毫克胶囊含有 FD&C 黄 5 号（柠檬黄），这可能会在某些易感患者中引起过敏型反应（包括支气管哮喘）。

【特殊人群用药】
1.怀孕：孕妇应避免使用此药，并在开始治疗前进行早早孕检测。具有生殖潜力的女性在治疗期间及停药后一个月内应采取有效避孕措施。
2.哺乳期：建议哺乳期妇女在治疗期间及停药后一个月内不要母乳喂养。
3.具有生殖潜力的雌性和雄性：由于替沃扎尼胶囊可能对胎儿造成伤害，具有生殖潜力的男女双方在治疗期间及停药后一个月内应采取有效避孕措施。此外，动物研究显示此药可能损害生育能力。
4.儿科使用：替沃扎尼胶囊在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。
5.老年使用：替沃扎尼胶囊的总体安全性和有效性未见显著差异。
6.肾功能损害：对于轻度至重度肾功能不全的患者，替沃扎尼胶囊的剂量调整建议尚未确定。终末期肾病患者的推荐剂量也尚未确定。
7.肝功能损害：对于中度肝功能损害的患者，建议减少替沃扎尼胶囊的剂量。轻度肝功能损害患者无需调整剂量。严重肝功能损害患者的推荐剂量尚未确定。

【药物相互作用】
1.CYP3A 诱导剂：避免同时使用强效 CYP3A 诱导剂。

【临床数据】
一、TIVO-3研究（NCT02627963）
TIVO-3是一项随机（1:1）、开放标签、多中心试验，旨在比较替沃扎尼（Fotivda）与索拉非尼在既往接受过2或3次全身治疗的复发或难治性晚期肾细胞癌（RCC）患者中的疗效[^研究设计^]。
1.患者特征：
• 中位年龄63岁（范围30-90岁），73%为男性，95%为白人。
• 48%的患者ECOG体能状态为0，49%为1。
• 98%的患者具有透明细胞或透明细胞成分组织学。
• 既往治疗包括两种激酶抑制剂（KI）（45%）、一种KI加一种免疫检查点抑制剂（26%）和一种KI加其他全身药物（29%）。
2.疗效结果：
• 无进展生存期（PFS）：替沃扎尼组中位PFS为5.6个月，索拉非尼组为3.9个月，风险比（HR）为0.73（p=0.016）。
• 总生存期（OS）：替沃扎尼组中位OS为16.4个月，索拉非尼组为19.2个月，HR为0.97。
• 客观缓解率（ORR）：替沃扎尼组为18%，索拉非尼组为8%。
• 缓解持续时间：替沃扎尼组中位缓解持续时间尚未达到，索拉非尼组为5.7个月。

【药代动力学】
1.剂量与暴露关系：在推荐剂量（1.34 mg/天）的0.67至1.3倍范围内，替沃扎尼的稳态血药浓度曲线下面积（AUC）和最大血药浓度（Cmax）随剂量增加而按比例增加。
2.达到稳态时间：连续每天给药14天后，替沃扎尼达到稳态，蓄积率约为6至7倍。
3.吸收：替沃扎尼的中位达峰时间（Tmax）为10小时，范围为3至24小时。
4.食物影响：高脂肪餐对替沃扎尼的AUC或Cmax无临床显著差异。
5.分布：替沃扎尼的表观分布容积较大（123L），表明其在体内分布广泛。其蛋白质结合率≥99%，主要与白蛋白结合，且不受浓度影响。
6.消除：替沃扎尼的表观清除率（CL/F）为0.75L/h，半衰期长达111小时，表明其在体内消除较慢。
7.代谢：替沃扎尼主要由CYP3A4酶代谢。口服单次放射性标记剂量后，血清中90%的放射性药物成分为未改变的替沃扎尼。
8.排泄：口服单次放射性标记剂量后，79%的给药剂量在粪便中恢复（26%为原形），12%在尿液中恢复（未检测到原形替沃扎尼）。
9.特定人群影响：年龄、性别、种族、体重、轻度至重度肾功能损害对替沃扎尼的药代动力学无显著影响。然而，在中度肝功能损害患者中，替沃扎尼的AUC增加62%，而重度肝功能损害对替沃扎尼药代动力学的影响尚未研究。对于终末期肾病患者，替沃扎尼的推荐剂量尚未确定。

如果您有任何疑问或需要进一步的解释，请随时咨询专业医生或药师。

适用于治疗既往接受过两种或两种以上全身治疗后的复发或难治性晚期肾细胞癌（RCC）成人患者。

1.常见不良反应：疲劳、高血压、腹泻、食欲下降、恶心与呕吐、发音困难、甲状腺功能减退、皮疹。
2.严重不良反应：
出血事件：包括鼻出血、咯血等，严重时可能导致生命危险。
心血管事件：如心力衰竭、心肌缺血、动脉血栓栓塞等，需紧急处理。
静脉血栓栓塞事件：可能导致深静脉血栓或肺栓塞，需密切关注。
胃肠道穿孔和瘘管形成。
可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）。
3.致死性不良反应（≥1%）：肺炎、肝胆疾病、呼吸衰竭、心肌梗死、脑血管意外、硬膜下血肿。
4.常见的实验室异常（≥10%）：肌酐升高、血糖升高、磷酸盐降低、钠降低、脂肪酶升高
5.上市后经验：胃肠道穿孔和胰腺炎。

1.推荐剂量：
· 推荐剂量：1.34 毫克，每天口服一次，治疗21天后停药7天，持续28天一个疗程。
· 服用方式：可随餐或不随餐服用，用水吞服胶囊，避免打开胶囊。
· 错过剂量：如果错过一剂，在下一个预定时间服用，不要一次服用两剂。
· 治疗时长：继续治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。
2.中度肝功能损害的剂量调整：
· 剂量减少：对于中度肝功能损害的患者，将剂量减少至 0.89 毫克，每天口服一次，治疗21天后停药7天，持续28天一个疗程。

1.高血压和高血压危象：在开始替沃扎尼之前控制血压。监测高血压并根据需要治疗。对于使用抗高血压药物后仍持续高血压的患者，应减少替沃扎尼剂量。
2.心力衰竭：在整个替沃扎尼治疗过程中监测心力衰竭的体征或症状。
3.心肌缺血和动脉血栓栓塞事件：密切监测这些事件风险增加的患者。对于严重的动脉血栓栓塞事件，例如心肌梗塞和中风，永久停用替沃扎尼。
4.静脉血栓栓塞事件：密切监测这些事件风险增加的患者。对于严重的静脉血栓栓塞事件，永久停用替沃扎尼。
5.出血事件：密切监测有出血风险或有出血史的患者。
6.蛋白尿：使用替沃扎尼进行整个治疗过程进行监测。对于中度至重度蛋白尿，减少剂量或暂时中断替沃扎尼治疗。
7.穿孔和瘘管：监测症状。对于严重或危及生命的胃肠道穿孔，停用替沃扎尼。
8.甲状腺功能障碍：开始前和整个替沃扎尼治疗期间进行监测。
9.伤口愈合受损的风险：择期手术前至少 24 天停止服用替沃扎尼。在大手术和伤口充分愈合后至少 2 周内不要给药。伤口愈合并发症消退后恢复替沃扎尼的安全性尚未确定
10.可逆性后脑白质病综合征 （RPLS）：如果出现 RPLS 的体征或症状，请停止替沃扎尼。
11.胚胎-胎儿毒性： 可造成胎儿伤害。告知患者对胎儿的潜在风险，并使用有效的避孕措施。
12.对柠檬黄的过敏反应：替沃扎尼的 0.89 毫克胶囊含有 FD&C 黄 5 号（柠檬黄），这可能会在某些易感患者中引起过敏型反应（包括支气管哮喘）。