耐昔妥珠单抗(Portrazza)详细说明书

基本信息：

通用名称：耐昔妥珠单抗

商品名称：Portrazza

英文名称：Necitumumab

生产厂家：美国礼来公司（Eli Lilly and Company）



适应症和用法：

耐昔妥珠单抗是一种表皮生长因子受体 （EGFR） 拮抗剂，与吉西他滨和顺铂联合用于转移性鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。

剂量和给药：

耐昔妥珠单抗的推荐剂量为 800 毫克（绝对剂量），在每个 3 周周期的第 1 天和第 8 天静脉输注 60 分钟。

剂型和强度：

注射：800 mg/50 mL （16 mg/mL） 溶液，装在单剂量小瓶中。

禁忌：

无

警告和注意事项：

心肺骤停：在耐昔妥珠单抗期间和之后密切监测血清电解质。

低镁血症：每次输注前和 耐昔妥珠单抗完成后至少 8 周内进行监测。对于 3 级或 4 级电解质异常，暂停 PORTRAZZA;一旦电解质异常改善至 ≤2 级，这些患者可给予后续周期的 PORTRAZZA。必要时补充电解质。

静脉和动脉血栓栓塞事件（VTE 和 ATE）：重度 VTE 或 ATE 停用 PORTRAZZA。

皮肤毒性：监测皮肤毒性，严重毒性时停止或停用 PORTRAZZA。限制阳光照射。

输液相关反应： 监测输注期间和输注后的体征和症状。严重反应停用 PORTRAZZA。

毒性增加：非鳞状 NSCLC - 毒性增加和死亡率增加。

胚胎-胎儿毒性： 可造成胎儿伤害。告知具有生殖潜力的女性对胎儿的潜在风险，并使用有效的避孕措施。

不良反应：
心肺骤停、低镁血症、静脉和动脉血栓栓塞事件、皮肤毒性、输液相关反应、非鳞状NSCLC（非小细胞肺癌）的毒性增加和死亡率增加。
用于特定人群：

怀孕

风险总结

根据动物数据及其作用机制，孕妇服用 耐昔妥珠单抗可对胎儿造成伤害 。动物模型中 EGFR 的破坏或耗竭导致胚胎-胎儿发育受损，包括对胎盘、肺、心脏、皮肤和神经发育的影响。EGFR 信号的缺失导致动物的胚胎致死和出生后死亡（见数据）。尚未使用 necitumumab 进行动物生殖研究。没有关于孕妇 耐昔妥珠单抗暴露的可用数据。告知孕妇对胎儿的潜在风险以及对产后发育的风险。

在美国普通人群中，临床公认的妊娠中严重出生缺陷和流产的估计背景风险分别为 2-4% 和 15-20%。

数据

动物数据

尚未进行动物研究来评估 necitumumab 对生殖和胎儿发育的影响;然而，根据其作用机制，耐昔妥珠单抗可引起胎儿损伤或发育异常。在小鼠中，EGFR 在生殖和发育过程中至关重要，包括囊胚植入、胎盘发育以及胚胎-胎儿/出生后生存和发育。胚胎-胎儿或母体 EGFR 信号的减少或消除可以防止着床，可在妊娠的各个阶段导致胚胎-胎儿丢失（通过对胎盘发育的影响），并可能导致存活胎儿的发育异常和过早死亡。在 EGFR 信号传导中断的小鼠胚胎/新生儿的多个器官中观察到不良发育结果。已知人 IgG1 可穿过胎盘;因此，Necitumumab 有可能从母亲传播给发育中的胎儿。

在猴子中，在器官发生期间施用与与 necitumumab 表位重叠的嵌合抗 EGFR 抗体导致抗体在羊水和处理母体胚胎的血清中可检测到暴露。虽然后代没有发生胎儿畸形或其他明显的致畸作用，但胚胎致死和流产的发生率有所增加。

哺乳期

风险总结

没有关于母乳中存在 necitumumab、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的信息。由于 耐昔妥珠单抗对母乳喂养的婴儿可能产生严重不良反应，建议哺乳期妇女在 耐昔妥珠单抗治疗期间和最后一次给药后三个月内不要母乳喂养。

具有生殖潜力的雌性和雄性

避孕

女性

根据其作用机制，耐昔妥珠单抗在给予孕妇时可对胎儿造成伤害 。建议具有生殖潜力的女性在 耐昔妥珠单抗治疗期间和最后一次给药后三个月内使用有效的避孕措施。

儿科使用：

耐昔妥珠单抗的安全性和有效性尚未在儿科患者中确定。

老年使用

在研究 1 中，耐昔妥珠单抗联合吉西他滨和顺铂组的 545 名患者中，213 名 （39%） 年龄在 65 岁及以上，而 108 名 （20%） 年龄在 70 岁及以上。在研究 1 的探索性亚组分析中，70 岁或以上患者总生存期的风险比为 1.03 （95% CI： 0.75， 1.42）。

肾功能损害

尚未进行正式研究来评估肾功能损害对 necitumumab 暴露的影响。根据临床试验数据的群体药代动力学分析，肾功能对 necitumumab 的暴露没有影响 。

肝功能损害

尚未进行正式研究来评估肝功能损害对 necitumumab 暴露的影响。根据群体药代动力学分析，轻度或中度肝功能损害对 necitumumab 的暴露没有影响。没有严重肝功能损害的患者被纳入 耐昔妥珠单抗的临床试验。

过量

在人体临床试验中，关于 耐昔妥珠单抗过量的经验有限。

在一项人体剂量递增 1 期研究中临床研究的 耐昔妥珠单抗最高剂量为 1000 毫克，每周一次，每隔一周一次。每隔一周队列中的 9 名患者中有 2 名出现剂量限制性毒性（例如，3 级头痛、呕吐和恶心的组合）。没有已知的 耐昔妥珠单抗过量解毒剂。

作用机制：

Necitumumab 是一种重组人 lgG1 单克隆抗体，可与人表皮生长因子受体 （EGFR） 结合并阻断 EGFR 与其配体的结合。EGFR 的表达和激活与恶性进展、血管生成的诱导和细胞凋亡的抑制有关。necitumumab 的结合在体外诱导 EGFR 内化和降解。在体外，necitumumab 的结合也导致表达 EGFR 的细胞中的抗体依赖性细胞毒性 （ADCC）。

在使用人类癌症（包括非小细胞肺癌）异种移植模型的体内研究中，与单独接受吉西他滨和顺铂的小鼠相比，对植入小鼠施用 necitumumab 导致吉西他滨和顺铂联合使用的抗肿瘤活性增加。

药代动力学：

根据 耐昔妥珠单抗临床研究中患者血清浓度数据的群体药代动力学 （popPK） 分析，necitumumab 表现出剂量依赖性动力学。在每个 21 天周期的第 1 天和第 8 天服用 耐昔妥珠单抗800 mg 后，估计的平均总全身清除率 （CL小）为 14.1 mL/h （CV=39%），稳态分布容积 （VSS）为 7.0 L （CV=31%），消除半衰期约为 14 天。达到稳定状态的预测时间约为 100 天。

特定人群：

年龄、体重、性别和种族的影响：

根据 807 名患者获得的数据的 popPK 分析，年龄 （范围 19-84 岁） 、性别 （75% 男性） 和种族 （85% 白人） 对 necitumumab 的全身暴露没有影响。

体重在 popPK 分析中被确定为协变量;然而，预计基于体重的给药不会显着降低暴露的变异性。无需根据体重调整剂量。

肾功能损害

肾功能不全患者 — PopPK 分析未发现 necitumumab 暴露与肾功能之间的相关性，通过估计 11-250 mL/min 的肌酐清除率评估。

肝功能损害

肝功能损害患者 — PopPK 分析未发现 necitumumab 暴露与肝功能之间的相关性，通过丙氨酸氨基转移酶 （范围为 2-615 U/L） 、天冬氨酸转氨酶 （范围为 1.2-619 U/L） 和总胆红素 （范围为 0.1-106 μmol/L） 评估。

药物相互作用：
Necitumumab 对吉西他滨和顺铂的影响

在 12 例接受吉西他滨和顺铂联合 耐昔妥珠单抗治疗的晚期实体瘤患者中，吉西他滨的几何平均剂量归一化 AUC 增加了 22%，C麦克斯与单独使用吉西他滨和顺铂相比，增加了 63%，而顺铂暴露量保持不变。

吉西他滨和顺铂对 Necitumumab 的影响

吉西他滨和顺铂的联合给药对 necitumumab 的暴露没有影响。

临床研究：

临床研究治疗效果总结

1. 鳞状非小细胞肺癌（研究1）

研究设计：随机、开放标签、对照试验（N=1093），PORTRAZZA联合吉西他滨+顺铂 vs 吉西他滨+顺铂单药。

主要疗效结果：

总生存期（OS）：PORTRAZZA组中位OS为11.5个月（对照组9.9个月），分层风险比（HR）= 0.84（95% CI: 0.74-0.96），p=0.01，显示显著生存获益。

无进展生存期（PFS）：PORTRAZZA组中位PFS为5.7个月（对照组5.5个月），分层HR= 0.85（95% CI: 0.74-0.98），p=0.02。

总缓解率（ORR）：两组无差异（PORTRAZZA组31% vs 对照组29%，p=0.40）。

结论：PORTRAZZA联合化疗显著延长OS和PFS，但未提高ORR。

2. 非鳞状非小细胞肺癌（研究2）

研究设计：随机试验（N=633），PORTRAZZA联合培美曲塞+顺铂 vs 培美曲塞+顺铂单药。因PORTRAZZA组死亡和血栓事件增加提前终止。

主要疗效结果：

总生存期（OS）：无获益（HR=1.01，95% CI: 0.84-1.21，p=0.96）。

无进展生存期（PFS）：无差异（HR=0.96，95% CI: 0.8-1.16）。

总缓解率（ORR）：两组均为31% vs 32%，无差异。

结论：PORTRAZZA未改善非鳞状NSCLC患者的生存或缓解率，且安全性风险增加。

关键结论

鳞状NSCLC：PORTRAZZA联合吉西他滨+顺铂显著延长生存期（OS和PFS），适用于该亚型患者。

非鳞状NSCLC：PORTRAZZA无效且可能增加风险，不建议使用。

差异原因：可能与不同组织学亚型对靶向治疗的响应差异或化疗方案（吉西他滨 vs 培美曲塞）的协同作用有关。

贮藏：

将样品瓶存放在 2°C 至 8°C（36°F 至 46°F）的冰箱中，直至使用。将样品瓶放在外纸箱中，以便避光。请勿冷冻或摇晃样品瓶。