色瑞替尼(Zykadia)详细说明书

基本信息

通用名称：色瑞替尼

商品名称：Zykadia®（赞可达）。

英文名称：Ceritinib。

生产厂家：诺华、印度NATCO、老挝卢修斯。

适应症和用法

ZYKADIA 是一种激酶抑制剂，适用于治疗经 FDA 批准的检测检测为间变性淋巴瘤激酶 （ALK） 阳性的转移性非小细胞肺癌 （NSCLC） 成人患者。

剂量和给药

推荐剂量： 450 毫克口服，每天一次，随餐服用。

如果错过了一剂 ZYKADIA，请补足该剂量，除非下一剂应在 12 小时内到期。

如果在治疗过程中发生呕吐，请勿服用额外剂量并继续服用下一剂 ZYKADIA。

禁忌

没有

警告和注意事项

胃肠道不良反应： ZYKADIA 可引起胃肠道不良反应。如果严重或无法耐受，如果对止吐药或止泻药没有反应，请停止服用;改善后，以减少的剂量恢复 ZYKADIA。

肝毒性： ZYKADIA 可引起肝毒性。至少每月监测一次肝脏实验室检查。停止然后减少剂量，或永久停用 ZYKADIA。

间质性肺病/肺炎：发生于 2.4% 的患者。对于诊断为治疗相关间质性肺病 （ILD）/肺炎的患者，永久停用 ZYKADIA。

QT 间期延长： ZYKADIA 可导致 QTc 间期延长。监测充血性心力衰竭、缓慢性心律失常、电解质异常患者或正在服用已知会延长 QTc 间期的药物的患者的心电图和电解质。停止然后减少剂量，或永久停用 ZYKADIA。

高血糖症：ZYKADIA 可引起高血糖症。治疗前和治疗后定期监测空腹血糖。根据指示开始或优化降糖药物。停止，然后减少剂量，或永久停用 ZYKADIA。

心动过缓：ZYKADIA 可引起心动过缓。定期监测心率和血压。停止，然后减少剂量，或永久停用 ZYKADIA。

胰腺炎：脂肪酶和/或淀粉酶升高和胰腺炎可能发生。治疗前监测脂肪酶和淀粉酶，此后根据临床指征定期监测。保留，然后减少剂量 ZYKADIA。

胚胎-胎儿毒性：ZYKADIA 可对胎儿造成伤害。告知具有生殖潜力的女性对胎儿的潜在风险，并使用有效的避孕措施。

不良反应

用 ZYKADIA 450 mg 与食物治疗的患者最常见的不良反应 （发生率 ≥ 25%） 是腹泻、恶心、腹痛、呕吐和疲劳;在禁食条件下服用 ZYKADIA 750 毫克会出现腹泻、恶心、呕吐、疲劳、腹痛、食欲下降和体重减轻。

药物相互作用

· CYP3A 抑制剂和诱导剂：避免将 ZYKADIA 与强效 CYP3A 抑制剂或诱导剂同时使用。如果不可避免地同时使用强效 CYP3A 抑制剂，应减少 ZYKADIA 的剂量。

· CYP3A 底物：避免 ZYKADIA 与敏感的 CYP3A 底物共同给药。CYP2C9 底物：避免 ZYKADIA 与 CYP2C9 底物共同给药，因为最小的浓度变化可能会导致严重的毒性。

用于特定人群

· 哺乳期：建议不要母乳喂养。

· 严重肝功能损害：对于严重肝功能损害 （Child-Pugh C） 患者，减少 ZYKADIA 的剂量。

· 怀孕：ZYKADIA给药给孕妇时可对胎儿造成伤害。

儿科使用：ZYKADIA 在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用：在 ZYKADIA 临床研究的 925 名患者中，18% 的患者年龄在 65 岁或以上，而 5% 的患者年龄在 75 岁或以上。在这些受试者和年轻受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。

作用机制

Ceritinib 是一种激酶抑制剂。在生化或细胞测定中鉴定出的临床相关浓度的塞瑞替尼抑制靶标包括 ALK、胰岛素样生长因子 1 受体 （IGF-1R）、胰岛素受体 （InsR） 和 ROS1。其中，塞瑞替尼对 ALK 最有活性。Ceritinib 在体外和体内试验中抑制 ALK 的自磷酸化、ALK 介导的下游信号蛋白 STAT3 磷酸化以及 ALK 依赖性癌细胞的增殖。

· 

Ceritinib 抑制表达 EML4-ALK 和 NPM-ALK 融合蛋白的细胞系的体外增殖，并证明对小鼠和大鼠中 EML4-ALK 阳性 NSCLC 异种移植物生长的剂量依赖性抑制。Ceritinib 在携带 EML4-ALK 阳性 NSCLC 异种移植物的小鼠中表现出剂量依赖性抗肿瘤活性，在临床相关范围内的浓度下对克唑替尼表现出耐药性。

药效学

心脏电生理学

919 名患者 （1.3%） 在禁食条件下接受 ZYKADIA 750 mg 每日一次治疗，并至少进行一次基线后心电图评估，发现 QTc > 500 毫秒，58 名患者 （6%） 从基线 QTc 增加> 60 毫秒。在 ASCEND-4 中，平均稳态浓度下 QTc 数据的集中趋势分析表明，在禁食条件下，ZYKADIA 750 mg 每日一次时，QTc 的 2 侧 90% CI 上限为 15.3 毫秒。药代动力学/药效学分析表明浓度依赖性 QTc 间期延长。

925 名患者中有 10 名 （1.1%） 患有心动过缓，定义为每分钟 < 50 次 。

药代动力学

患者单次口服 ZYKADIA 后，AUC 和 C麦克斯在禁食条件下，剂量按比例增加超过 50 mg 至 750 mg。

在禁食条件下每天一次服用 ZYKADIA 750 mg 后，15 天达到稳态，3 周后几何平均蓄积率为 6.2。在禁食条件下重复给药 50 mg 至 750 mg，每日一次后，全身暴露以大于剂量比例的方式增加。

吸收：患者单次口服 ZYKADIA 后，血浆峰值水平 （C麦克斯） 在 4 至 6 小时左右达到。

食物效应：在健康受试者中进行的一项食物效应研究显示，单次服用 500 毫克剂量的 ZYKADIA 胶囊后，高脂肪膳食（含有约 1000 卡路里和 58 克脂肪）可将塞瑞替尼的 AUC 增加 73% 和 C麦克斯降低 41% 和低脂餐（含有约 330 卡路里和 9 克脂肪）使塞瑞替尼 AUC 增加 58% 和 C麦克斯与禁食条件相比，提高了 43%。在健康受试者中进行的一项食物效应研究显示，单次服用 750 毫克剂量的 ZYKADIA 片剂后，高脂肪膳食（含有约 1000 卡路里和 58 克脂肪）可将塞瑞替尼的 AUC 增加 64% 和 C麦克斯增加 58% 和低脂餐（含有大约 330 卡路里和 9 克脂肪）使塞瑞替尼 AUC 增加 39% 和 C麦克斯与禁食条件相比，提高了 42%。

剂量优化研究：每天 450 毫克随餐服用的给药方案

在一项剂量优化研究 （ASCEND-8） 中，在每天随餐服用 450 毫克剂量的 ZYKADIA 胶囊（约 100 至 500 卡路里和 1.5 至 15 克脂肪）或每天禁食条件下接受 750 毫克的患者中，塞瑞替尼的全身稳态暴露 （AUC） 在 450 毫克食物组和 750 毫克禁食组之间没有临床意义差异。

分配：Ceritinib 与人血浆蛋白的结合率为 97%，与药物浓度无关。几何平均表观分布容积 （Vd/F） 在患者禁食条件下单次服用 750 毫克 ZYKADIA 后为 4230 升。相对于血浆，Ceritinib 对红细胞的分布也略有优先，平均体外血浆比为 1.35。

消除：在禁食条件下单次服用 750 mg ZYKADIA 后，几何平均表观血浆终末半衰期 （t1/2） 在 41 小时内。Ceritinib 随时间推移出现非线性 PK。塞里替尼在稳态 （33.2 L/h） 的几何平均表观清除率 （CL/F） 在 750 mg 每日给药后低于单次 750 mg 剂量 （88.5 L/h）。

新陈代谢：体外研究表明，CYP3A 是参与塞瑞替尼代谢清除的主要酶。在禁食条件下口服单次 750 mg 放射性标记剂量后，ceritinib 是人血浆中的主要循环成分 （82%）。

排泄：在禁食条件下口服单次 750 mg 放射性标记剂量后，92% 的给药剂量在粪便中回收（68% 为未改变的母体化合物），而 1.3% 的给药剂量在尿液中回收。

特定人群

年龄、性别、种族、体重和轻度至中度肾功能损害 （CLcr 30 至 < 90 mL/min 估计）根据群体药代动力学分析对塞瑞替尼的全身暴露没有临床重要影响。严重肾功能损害患者 （CLcr < 30 mL/min） 未纳入临床试验。

肝功能损害患者：在禁食条件下单次 750 mg ZYKADIA 剂量后，几何平均全身暴露量 （AUC0-INF） 的增加 66% 和未结合的塞瑞替尼 AUC0-INF与肝功能正常的受试者相比，严重 （Child-Pugh C） 肝功能损害的受试者增加了 108% [参见剂量和给药 （2.5）]。与肝功能正常的受试者相比，轻度 （Child-Pugh A） 至中度 （Child-Pugh B） 肝功能损害的受试者中 ceritinib 的总全身暴露量和未结合全身暴露量相似。

临床研究

 既往未治疗的ALK阳性转移性NSCLC

主要研究结果重述：

在无进展生存期（PFS）方面，ZYKADIA治疗组的中位PFS达到了16.6个月，远超过化疗组的8.1个月。与化疗相比，ZYKADIA将疾病进展的风险降低了45%（风险比为0.55），这一差异在统计学上具有极高的显著性（P值<0.0001）。

在总缓解率（ORR）上，ZYKADIA治疗组同样表现出色，其ORR高达73%，而化疗组仅为27%。具体来说，ZYKADIA组的完全响应和部分响应率分别为1%和72%，相比之下，化疗组则分别为0%和27%。

此外，ZYKADIA还展现出了在大脑中的显著抗肿瘤活性。在可测量的中枢神经系统（CNS）病变患者中，ZYKADIA组的总体颅内缓解率达到了57%，而化疗组仅为22%。

从患者报告结局来看，与化疗相比，接受ZYKADIA治疗的患者在呼吸短促症状的发展或恶化方面表现出明显的延迟。

对于那些既往未接受过转移性疾病全身治疗的ALK阳性NSCLC患者而言，ZYKADIA不仅显著延长了他们的无进展生存期，还提高了总缓解率，并显示出强大的颅内抗肿瘤活性。

 既往接受过治疗的ALK阳性转移性NSCLC

主要研究结果换述：

在总缓解率（ORR）方面，无论是研究者评估还是BIRC评估，ZYKADIA都表现出了令人鼓舞的疗效。研究者评估的ORR为55%，而BIRC评估的ORR为44%。进一步细分，研究者评估的完全响应和部分响应率分别为1.2%和53.8%（近似为54%，但为保持与原文一致，这里保留两位小数后的四舍五入结果，即53%），BIRC评估的则分别为2.5%和40.5%（同样近似为41%）。

在反应持续时间上，ZYKADIA同样展现出了持久的疗效。研究者评估的中位反应持续时间为7.4个月，而BIRC评估的中位反应持续时间为7.1个月。这表明ZYKADIA能够为患者提供持续稳定的疾病控制。

贮藏：

储存温度为 20°C 至 25°C（68°F 至 77°F）;允许在 15°C 至 30°C（59°F 至 86°F）之间波动。

ZYKADIA 是一种激酶抑制剂，适用于治疗经 FDA 批准的检测检测为间变性淋巴瘤激酶 （ALK） 阳性的转移性非小细胞肺癌 （NSCLC） 成人患者。

用 ZYKADIA 450 mg 与食物治疗的患者最常见的不良反应 （发生率 ≥ 25%） 是腹泻、恶心、腹痛、呕吐和疲劳;在禁食条件下服用 ZYKADIA 750 毫克会出现腹泻、恶心、呕吐、疲劳、腹痛、食欲下降和体重减轻。

推荐剂量： 450 毫克口服，每天一次，随餐服用。

如果错过了一剂 ZYKADIA，请补足该剂量，除非下一剂应在 12 小时内到期。

如果在治疗过程中发生呕吐，请勿服用额外剂量并继续服用下一剂 ZYKADIA。

胃肠道不良反应： ZYKADIA 可引起胃肠道不良反应。如果严重或无法耐受，如果对止吐药或止泻药没有反应，请停止服用;改善后，以减少的剂量恢复 ZYKADIA。

肝毒性： ZYKADIA 可引起肝毒性。至少每月监测一次肝脏实验室检查。停止然后减少剂量，或永久停用 ZYKADIA。

间质性肺病/肺炎：发生于 2.4% 的患者。对于诊断为治疗相关间质性肺病 （ILD）/肺炎的患者，永久停用 ZYKADIA。

QT 间期延长： ZYKADIA 可导致 QTc 间期延长。监测充血性心力衰竭、缓慢性心律失常、电解质异常患者或正在服用已知会延长 QTc 间期的药物的患者的心电图和电解质。停止然后减少剂量，或永久停用 ZYKADIA。

高血糖症：ZYKADIA 可引起高血糖症。治疗前和治疗后定期监测空腹血糖。根据指示开始或优化降糖药物。停止，然后减少剂量，或永久停用 ZYKADIA。

心动过缓：ZYKADIA 可引起心动过缓。定期监测心率和血压。停止，然后减少剂量，或永久停用 ZYKADIA。

胰腺炎：脂肪酶和/或淀粉酶升高和胰腺炎可能发生。治疗前监测脂肪酶和淀粉酶，此后根据临床指征定期监测。保留，然后减少剂量 ZYKADIA。

胚胎-胎儿毒性：ZYKADIA 可对胎儿造成伤害。告知具有生殖潜力的女性对胎儿的潜在风险，并使用有效的避孕措施。