普拉替尼(GAVRETO)详细说明书

通用名称：普拉替尼胶囊

商品名称：普吉华®（GAVRETO®）

英文名称：Pralsetinib Capsules

生产厂家：美国Blueprint Medicines联合中国基石药业共同研发并生产,老挝卢修斯



适应症和用法

通过 FDA 批准的测试 （NSCLC） 检测到的转染过程中转移重排 （RET） 融合阳性非小细胞肺癌的成年患者。

需要全身治疗且放射性碘难治性（如果放射性碘适用）的 12 岁及以上患有晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌的成人和儿童患者。

剂量和给药

根据 RET 基因融合的存在选择接受 GAVRETO 治疗的患者。成人和 12 岁及以上儿童患者的推荐剂量为 400 毫克，每天一次空腹口服（服用 GAVRETO 前至少 2 小时和服用后至少 1 小时不进食）。

剂型

胶囊：100 毫克

禁忌

没有。

警告和注意事项

间质性肺病 （ILD）/肺炎：对于 1 级或 2 级反应，停用 GAVRETO 直至消退，然后以减量恢复。对于复发性 ILD/肺炎，应永久停药。对于 3 级或 4 级反应，请永久停药。

高血压：不要对未控制的高血压患者启动 GAVRETO。在开始使用 GAVRETO 之前优化血压 （BP）。1 周后监测血压，此后至少每月监测一次，并应根据临床指征监测血压。根据严重程度停止、减少剂量或永久停用 GAVRETO。

肝毒性：在开始使用 GAVRETO 之前监测 ALT 和 AST，前 3 个月每 2 周监测一次，之后根据临床指征每月监测一次。根据严重程度停止、减少剂量或永久停用 GAVRETO。

出血事件：严重或危及生命的出血患者永久停用 GAVRETO。

肿瘤溶解综合征：密切监测有风险的患者，并根据临床指征进行治疗。

伤口愈合受损的风险：在择期手术前至少 5 天停止服用 GAVRETO。大手术后至少 2 周内不要给药，直到伤口充分愈合。伤口愈合并发症消退后恢复 GAVRETO 的安全性尚未确定。

胚胎-胎儿毒性： 可造成胎儿伤害。告知具有生育潜力的女性对胎儿的潜在风险，并使用有效的非激素避孕措施。

不良反应

最常见的不良反应 （≥ 25%） 是肌肉骨骼疼痛、便秘、高血压、腹泻、疲劳、水肿、发热和咳嗽。

最常见的 3-4 级实验室异常 （≥ 2%） 是淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、血红蛋白降低、磷酸盐减少、白细胞减少、钠减少、天冬氨酸氨基转移酶 （AST） 增加、丙氨酸氨基转移酶 （ALT） 增加、钙减少（校正）、血小板减少、碱性磷酸酶增加、钾增加和胆红素增加。

药物相互作用

强或中度 CYP3A 抑制剂和/或 P-gp 抑制剂：避免合用。如果无法避免共同给药，请减少 GAVRETO 的剂量。

强效或中度 CYP3A 诱导剂：避免合用。如果无法避免共同给药，则增加 GAVRETO 的剂量。

药物相互作用

其他药物对 GAVRETO 的影响

强或中度 CYP3A 和/或 P-gp 抑制剂

与强或中度 CYP3A 抑制剂和/或 P-gp 抑制剂同时使用会增加 pralsetinib 暴露 这可能会增加与 GAVRETO 相关的不良反应的风险。避免 GAVRETO 与强或中度 CYP3A 和/或 P-gp 抑制剂共同给药。如果不能避免与上述任何抑制剂合用，则减少GAVRETO剂量。

强或中度 CYP3A 诱导剂

与强 CYP3A 诱导剂同时使用可减少 pralsetinib 暴露 ，这可能会降低 GAVRETO 的疗效。避免将 GAVRETO 与强或中度 CYP3A 诱导剂同时使用。如果不能避免GAVRETO与强或中CYP3A诱导剂的共同给药，则增加GAVRETO剂量。

用于特定人群

怀孕

风险总结

根据动物研究的结果及其作用机制，加夫瑞托在给孕妇服用时可造成胎儿伤害。没有关于孕妇使用 GAVRETO 来告知药物相关风险的可用数据。在器官发生期间向怀孕大鼠口服 pralsetinib 导致母体暴露的畸形和胚胎致死率低于人类暴露，临床剂量为 400 mg，每天一次（。告知孕妇对胎儿的潜在风险。

在美国普通人群中，临床公认的妊娠中严重出生缺陷和流产的估计背景风险分别为 2-4% 和 15-20%。

数据

动物数据

在胚胎 - 胎儿发育研究中，在器官发生期间，怀孕大鼠每天口服一次 pralsetinib 导致 100% 的植入后损失，剂量水平≥ 20 mg/kg（大约是人类暴露的 1.8 倍基于曲线下面积 [AUC] 在 400 mg 的临床剂量下）。植入后丢失也发生在 10 mg/kg 剂量水平（根据 400 mg 临床剂量下的 AUC，大约是人类暴露量的 0.6 倍）。每天一次口服剂量水平为 ≥ 5 mg/kg 的 pralsetinib （大约是临床剂量 400 mg 时人类 AUC 的 0.2 倍）导致内脏畸形和变化增加 （肾脏和输尿管缺失或小、子宫角缺失、肾脏或睾丸错位、食管后主动脉弓）和骨骼畸形和变化 （椎骨和肋骨异常和骨化减少）。

哺乳期

风险总结

没有关于母乳中存在 pralsetinib 或其代谢物或其对母乳喂养儿童或产奶量的影响的数据。由于母乳喂养的儿童可能出现严重不良反应，建议女性在 GAVRETO 治疗期间和最后一次给药后 1 周内不要母乳喂养。

具有生殖潜力的雌性和雄性

·

根据动物数据，GAVRETO 可在每天 400 毫克的临床剂量下导致暴露低于人类暴露的剂量导致胚胎致死和畸形。

早早孕检测

在开始 GAVRETO 之前验证具有生殖潜力的雌性的妊娠状态。

避孕

加夫瑞托给药给孕妇时可造成胎儿伤害。

女性

建议具有生育潜力的女性在 GAVRETO 治疗期间和最后一次给药后 2 周内使用有效的非激素避孕药。GAVRETO 可能会使激素避孕药无效。

男性

建议具有生殖潜力的女性伴侣的男性在 GAVRETO 治疗期间和最后一次给药后 1 周内使用有效的避孕措施。

不孕症

根据雄性和雌性大鼠生殖组织的组织病理学发现以及一项专门的生育研究，其中两性动物都接受了治疗并相互交配，GAVRETO 可能会损害生育能力。

儿科使用

·

GAVRETO 的安全性和有效性已在 12 岁及以上的 RET 融合阳性甲状腺癌儿科患者中得到证实。GAVRETO 在该年龄组中的使用得到了 GAVRETO 在成人中充分且对照良好的研究的证据的支持，额外的群体药代动力学数据表明，年龄和体重对 pralsetinib 的药代动力学没有临床意义的影响，预计 pralsetinib 的暴露在成人和 12 岁及以上的儿童患者之间相似， 并且 RET 融合阳性甲状腺癌在成人和儿科患者中的病程足够相似。GAVRETO 的安全性和有效性尚未在 RET 融合阳性 NSCLC 儿科患者或 12 岁以下的 RET 融合阳性甲状腺癌儿科患者中得到证实。

动物毒性数据

·

在一项针对非人类灵长类动物的为期 4 周的重复剂量毒理学研究中，股骨骺发育不良发生在导致暴露的剂量类似于临床剂量为 400 mg 的人类暴露 （AUC） 时。在大鼠中，在 4 周和 13 周的研究中，发现股骨和胸骨骨骺厚度增加以及牙齿（门牙）异常（骨折、牙本质基质改变、成釉细胞/成牙细胞变性、坏死），剂量导致暴露类似于临床剂量为 400 毫克的人类暴露 （AUC）。在 13 周的毒理学研究中未评估恢复情况，但在 28 天的大鼠研究中，股骨和切牙变性中骺骺厚度的增加并未显示完全恢复的证据。

·监测具有开放生长板的青少年患者的生长板。根据任何生长板异常的严重程度和个体风险-获益评估，考虑中断或停止治疗。

老年使用

在 ARROW 的 540 名接受推荐剂量 400 毫克每日一次的 GAVRETO 患者中，31% 的患者年龄在 65 岁或以上，而 7% 的患者年龄在 75 岁及以上。

在 65 岁或以上的患者与年轻患者之间未观察到药代动力学 （PK） 、安全性或有效性的总体差异。

肝功能损害

·轻度（总胆红素≤ ULN 和 AST > ULN 或总胆红素> 1 至 1.5 × ULN 和任何 AST）、中度（总胆红素> 1.5 至 3 × ULN 和任何 AST）或重度肝功能损害（总胆红素> 3 × ULN 和任何 AST）的患者不需要调整剂量。

·

作用机制

Pralsetinib 是野生型 RET 和致癌 RET 融合 （CCDC6-RET） 和突变 （RET V804L、RET V804M 和 RET M918T） 的激酶抑制剂，具有一半最大抑制浓度 （IC50 年代） 小于 0.5 nM。在纯化的酶测定中，pralsetinib 在较高浓度下抑制 DDR1、TRKC、FLT3、JAK1-2、TRKA、VEGFR2、PDGFRB 和 FGFR1，这些浓度在 C麦克斯.在细胞测定中，pralsetinib 抑制 RET 的浓度分别比 VEGFR2、FGFR2 和 JAK2 低约 14 倍、40 倍和 12 倍。

某些 RET 融合蛋白和激活点突变可以通过过度激活下游信号通路来驱动致瘤潜力，从而导致细胞增殖不受控制。Pralsetinib 在培养细胞和携带致癌 RET 融合或突变的动物肿瘤植入模型中表现出抗肿瘤活性，包括 KIF5B-RETCCDC6-RET 、 RET M918T、 RET C634W 、 RET V804E 、 RET V804L 和 RET V804M 。此外，pralsetinib 延长了颅内植入表达 KIF5B-RET 或 CCDC6-RET 的肿瘤模型的小鼠的存活率。

药效学

Pralsetinib 暴露-反应关系和药效学反应的时间进程尚未完全表征。

心脏电生理学

在 34 例以推荐剂量给予 GAVRETO 的 RET 突变实体瘤患者中评估了 pralsetinib 的 QT 间期延长潜力。在研究中未检测到 QTc 的平均大幅增加 （> 20 ms）。

药代动力学

在禁食条件下每天一次服用 400 mg GAVRETO，观察到的最大血浆浓度 （C麦克斯） 和浓度-时间曲线下面积 （AUC0-24 小时） 分别为 2470 （55.1%） ng/mL 和 36700 （66.3%） h∙ng/mL。普拉替尼 C麦克斯AUC 在 60 mg 至 600 mg 每日一次的剂量范围内（推荐剂量的 0.15 至 1.5 倍）增加不一致。Pralsetinib 血浆浓度在 3 至 5 天时达到稳态。每日一次重复口服给药后，平均蓄积率约为 2 倍。

吸收

达到峰值浓度的中位时间 （T麦克斯） 在单剂量 pralsetinib 60 mg 至 600 mg 后 2 至 4 小时不等。

食物效应

在高脂肪膳食中服用单剂量 200 mg GAVRETO 后（大约 800 至 1000 卡路里，其中 50% 的卡路里来自脂肪），平均值 （90% CI） C麦克斯的 pralsetinib 增加了 104% （65%， 153%），平均 （90% CI） AUC0-INF增加了 122% （96%，152%），中位数 T麦克斯与禁食状态相比，从 4 小时延迟到 8.5 小时。

分配

pralsetinib 的平均 （CV%） 表观分布容积 （Vd/F） 为 303 L （68%）。pralsetinib 的蛋白质结合为 97.1%，与浓度无关。血液与血浆的比值为 0.6 至 0.7。

消除

pralsetinib 的平均 （±标准差） 血浆消除半衰期 （T） 为单次给药后 15.7 小时 （9.8） 和多次给药后 20 小时 （11.7）。在稳态下，pralsetinib 的平均 （CV%） 表观口服清除率 （CL/F） 为 10.9 L/h （66%）。½

新陈代谢

在体外，Pralsetinib 主要由 CYP3A4 代谢，在较小程度上由 CYP2D6 和 CYP1A2 代谢。在对健康受试者单次口服 310 mg 放射性标记的 pralsetinib 后，检测到来自氧化和葡萄糖醛酸化的 pralsetinib 代谢物为 5% 或更低。

排泄

普拉替尼总给药放射性剂量 [14C] 中约 73% （66% 保持不变） 在粪便中回收，6% （4.8% 不变） 从尿液中回收。

特定人群

根据年龄 （19 至 87 岁） 、性别、种族 （370 名白人、22 名黑人或 61 名亚洲人） 和体重 （32.1 至 128 公斤），未观察到 pralsetinib PK 的临床显着差异。轻度和中度肾功能损害 （CLcr 30 - 89 mL/min） 对 pralsetinib 的暴露没有影响。Pralsetinib 尚未在严重肾功能损害 （CLcr < 15 mL/min） 患者中进行研究。

肝功能损害患者

轻度（总胆红素≤ ULN 和 AST > ULN，或总胆红素> 1 至 1.5 × ULN 和任何 AST）、中度（总胆红素> 1.5 至 3 × ULN 和任何 AST）或重度（总胆红素> 3 × ULN 和任何 AST）肝功能损害对 pralsetinib 的 PK 没有影响。.

临床研究
转移性 RET 融合阳性非小细胞肺癌

在一项多中心、非随机、开放标签、多队列临床试验 （ARROW， NCT03037385） 中评估了 GAVRETO 在 RET 融合阳性转移性 NSCLC 患者中的疗效。该研究将铂类化疗进展的转移性 RET 融合阳性 NSCLC 患者和转移性 NSCLC 初治患者纳入不同的队列。当地实验室使用下一代测序 （NGS） 、荧光原位杂交 （FISH） 和其他测试确定 RET 基因融合的鉴定。在本节描述的疗效人群中的 237 名患者中，使用 Life Technologies Corporation Oncomine Dx Target Test （ODxTT） 对来自 40% 患者的样本进行了回顾性检测。无症状的中枢神经系统 （CNS） 转移患者，包括进入研究前 2 周内类固醇使用稳定或减少的患者，被纳入。患者接受 GAVRETO 400 mg 口服，每天一次，直至疾病进展或不可接受的毒性。

主要疗效结局指标是总缓解率 （ORR） 和缓解持续时间 （DOR），根据 RECIST v1.1 由盲法独立中心审查 （BICR） 评估。

既往接受过铂类化疗的转移性 RET 融合阳性 NSCLC

在 130 例既往接受过铂类化疗的 RET 融合阳性 NSCLC 患者中评估疗效，这些患者既往接受过铂类化疗，并入组 ARROW 队列。

中位年龄为 59 岁 （范围： 26 至 85 岁）;51% 是女性，40% 是白人，50% 是亚裔，4.6% 是西班牙裔/拉丁裔。ECOG 体能状态为 0-1 （95%） 或 2 （3.8%），99% 的患者有转移性疾病，41% 有 CNS 转移病史或当前有 CNS 转移。患者接受的既往全身治疗的中位数为 2 次 （范围 1-6）;42% 既往接受过抗 PD-1/PD-L1 治疗，27% 既往接受过激酶抑制剂治疗。共有 48% 的患者既往接受过放射治疗。使用 NGS 在 80% 的患者（37% 肿瘤样本;15% 血液或血浆样本，28% 未知）中检测到 RET 融合，13% 使用 FISH，2% 使用其他方法。最常见的 RET 融合伴侣是 KIF5B （70%） 和 CCDC6 （19%）。

初治 RET 融合阳性 NSCLC

在 107 例入组 ARROW 的初治 RET 融合阳性 NSCLC 患者中评估了疗效。

中位年龄为 62 岁 （范围 30 至 87）;53% 是女性，49% 是白人，45% 是亚裔，2.8% 是西班牙裔或拉丁裔。99% 的患者 ECOG 体能状态为 0-1,98% 的患者有转移性疾病;28% 有 CNS 转移史或当前 CNS 转移史。使用 NGS 的患者 68% （30% 肿瘤样本;17% 的血液或血浆;22% 未知） 和 19% 使用 FISH 的患者检测到 RET 融合。最常见的 RET 融合伴侣是 KIF5B （71%） 和 CCDC6 （18%）。

RET 融合阳性甲状腺癌

在一项多中心、开放标签、多队列临床试验 （ARROW， NCT03037385） 中，在 RET 融合阳性转移性甲状腺癌患者中评估了 GAVRETO 的疗效。所有 RET 融合阳性甲状腺癌患者都需要在标准治疗后出现疾病进展，RECIST 1.1 版可测量疾病，并且通过当地检测检测到 RET 融合状态（89% 的 NGS 肿瘤样本和 11% 使用 FISH）。

中位年龄为 61 岁 （范围： 46 至 74 岁）;67% 是男性，78% 是白人，22% 是亚裔，11% 是西班牙裔/拉丁裔。所有患者 （100%） 都患有甲状腺状癌。ECOG 体能状态为 0-1 （100%），所有患者 （100%） 均有转移性疾病，56% 有 CNS 转移史。患者既往接受过 2 次治疗的中位数 （范围 1-8）。既往全身治疗包括既往放射性碘 （100%） 和既往索拉非尼和/或乐伐替尼 （56%）。

储存

储存温度为 20°C 至 25°C（68°F 至 77°F）;允许在 15°C 至 30°C（59°F 至 86°F）范围内波动，防潮。

通过 FDA 批准的测试 （NSCLC） 检测到的转染过程中转移重排 （RET） 融合阳性非小细胞肺癌的成年患者。

需要全身治疗且放射性碘难治性（如果放射性碘适用）的 12 岁及以上患有晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌的成人和儿童患者。

最常见的不良反应 （≥ 25%） 是肌肉骨骼疼痛、便秘、高血压、腹泻、疲劳、水肿、发热和咳嗽。

最常见的 3-4 级实验室异常 （≥ 2%） 是淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、血红蛋白降低、磷酸盐减少、白细胞减少、钠减少、天冬氨酸氨基转移酶 （AST） 增加、丙氨酸氨基转移酶 （ALT） 增加、钙减少（校正）、血小板减少、碱性磷酸酶增加、钾增加和胆红素增加。

根据 RET 基因融合的存在选择接受 GAVRETO 治疗的患者。成人和 12 岁及以上儿童患者的推荐剂量为 400 毫克，每天一次空腹口服（服用 GAVRETO 前至少 2 小时和服用后至少 1 小时不进食）。

间质性肺病 （ILD）/肺炎：对于 1 级或 2 级反应，停用 GAVRETO 直至消退，然后以减量恢复。对于复发性 ILD/肺炎，应永久停药。对于 3 级或 4 级反应，请永久停药。

高血压：不要对未控制的高血压患者启动 GAVRETO。在开始使用 GAVRETO 之前优化血压 （BP）。1 周后监测血压，此后至少每月监测一次，并应根据临床指征监测血压。根据严重程度停止、减少剂量或永久停用 GAVRETO。

肝毒性：在开始使用 GAVRETO 之前监测 ALT 和 AST，前 3 个月每 2 周监测一次，之后根据临床指征每月监测一次。根据严重程度停止、减少剂量或永久停用 GAVRETO。

出血事件：严重或危及生命的出血患者永久停用 GAVRETO。

肿瘤溶解综合征：密切监测有风险的患者，并根据临床指征进行治疗。

伤口愈合受损的风险：在择期手术前至少 5 天停止服用 GAVRETO。大手术后至少 2 周内不要给药，直到伤口充分愈合。伤口愈合并发症消退后恢复 GAVRETO 的安全性尚未确定。

胚胎-胎儿毒性： 可造成胎儿伤害。告知具有生育潜力的女性对胎儿的潜在风险，并使用有效的非激素避孕措施。