伏美替尼详细说明书

【性状】本品为黄色片。

【适应症】本品适用于：

具有表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失或外显子21(L858R)置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的一线治疗。

既往经EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。



【用法用量】

本品应在具有丰富经验的肿瘤专科医生指导下使用。在使用本品治疗前，应采用经批准的检测方法确定存在EGFR外显子19缺失突变(19DEL)或外显子21置换突变(21L858R)，或EGFR T790M突变(详见[注意事项])。

剂量及给药方法：

本品推荐剂量为80mg，每天一次口服使用，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。本品应空腹服用。每天在大致相同的时间服用本品，整片和水吞服，不要压碎或咀嚼。如果患者漏服本品一次，且距离下次服药时间超过12小时，应补服本品。

剂量调整：

使用本品过程中如出现不良事件，可根据具体情况暂时中断给药、降低剂量或者停止本品治疗。如果需要减量，则剂量可减至40mg，每天一次。

调整建议：

·永久停用本品：间质性肺病/非感染性肺炎、QTc间期延长，且出现严重心律失常的症状或体征、症状性充血性心力衰竭；如果暂停本品用药达3周后，3级或以上的不良反应未下降至0-2级；

·暂停使用本品最多3周：至少两次独立的心电图检测发现校正的QT间期(QTc)间期大于500ms，其他3级或以上不良反应；

·如果暂停本品用药达3周后，3级或以上的不良反应已改善至0-2级：首次出现按原剂量(80mg)重新开始用药；用药后再次出现≥3级反应，则暂停至恢复后，减量至40mg用药，减量后再次出现≥3级反应，永久停用本品。



【不良反应】

常见：天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、皮疹、腹泻、心电图QTc延长、白细胞计数降低；

其他不良反应：口腔溃疡、蛋白尿、血肌酐升高、高尿酸血症、贫血、中性粒细胞计数降低、血小板计数降低、γ-谷氨酰转移酶升高、血肌酸磷酸激酶升高。



【用药禁忌】本品禁用于对活性成份或任何一种辅料过敏者。



【注意事项】

1  用前检测

·考虑使用本品前，应明确EGFR外显子19缺失突变(19DEL)或外显子21置换突变(21L858R)，或EGFR T790M突变状态。应采用经批准的检测方法，对采自肿瘤组织样本的DNA或血浆中循环肿瘤DNA(ctDNA)进行检测。如果EGFR外显子19缺失突变(19DEL)或外显子21置换突变(21L858R)，或EGFR T790M突变状态为阳性，提示可使用本品治疗。

·患有先天性长 QT间期综合征的患者应避免使用本品。

2  使用监测

·建议每月检测肝功能

·对于有已知心血管风险及存在可能影响LVEF情况的患者，或本品治疗期间出现心脏相关症状和体征的患者，应考虑心脏功能监测(如LVEF测定等)。

3  剂量调整

·当存在≥3级ALT/AST升高时，均应暂停本品用药最多至3周，当ALT/AST升高改善至0-2级时，以80mg剂量恢复用药，如再次出现，则减量至40mg；治疗过程中出现任何级别的肝酶合并胆红素升高时，也应参照上述原则进行调整剂量

4  停用本品

·至少两次独立心电图检测提示QTc＞500ms的患者应暂时停用本品，直至QTc＜481ms或恢复至基线水平(如基线QTc＞=481ms)。QTc延长，且出现严重心律失常症状或体征的患者需永久停用本品(见[用法用量])；

·如出现症状性充血性心力衰竭，则永久停药；

·如果用药过程中，患者出现急性发作和/或不明原因新的或加重的肺部症状(例如，呼吸困难、咳嗽、发热)或影像学异常(例如，磨玻璃样改变)怀疑ILD，应暂停本品用药并明确是否为ILD。如果确诊为ILD，则应永久停用本品，并采取必要的治疗措施。

5  其他

·本品对驾驶和操作机器能力无影响或影响轻微。观测到部分患者出现眼部不良反应(如视力下降，视物模糊等)，这可能会影响患者驾驶或操作机械的能力。



【特殊人群用药】

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠期使用:尚无妊娠女性使用本品的数据，对胎儿可能的安全性风险未知。动物研究提示本品具有生殖毒性。根据作用机制及临床前数据，妊娠女性使用本品时可能对胎儿造成危害，不建议使用。
哺乳期使用:尚未研究本品或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄。动物研究显示，伏美替尼及其代谢产物在母鼠体内可以进入乳汁并通过乳汁排泄。建议本品治疗期间及末次给药后至少3个月内停止哺乳。

避孕

育龄期男/女性服用本品期间应避免生育。在完成本品治疗后至少6个月内仍应使用有效的避孕措施。合并服用本品，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。
儿童用药

尚未确立本品在18周岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性。

老年用药

目前的临床试验数据表明，老年患者的安全性特征与总体人群无明显差异，在医生指导下使用时无需进行剂量调整。



【药物相互作用】

·CYP3A强抑制剂
与单独给药相比，本品与CYP3A强抑制剂合用，可导致伏美替尼暴露量升高，AST5902暴露量减少(见[药代动力学])。本品应避免与CYP3A强抑制剂合用。
·CYP3A强诱导剂
与单独给药相比，本品与CYP3A强诱导剂合用，可导致伏美替尼暴露量降低，AST5902的Cmax增加(见[药代动力学])。本品应避免与CYP3A强诱导剂合用。
体外研究提示，伏美替尼主要通过CYP3A4酶代谢。本品联用其他CYP3A4抑制剂或诱导剂时应当谨慎。
体外研究提示，伏美替尼是乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物。伏美替尼对P-糖蛋白(P-gp)和BCRP的活性具有一定抑制作用。合并服用本品可能会发生因为抑制肠道的P-gp和BCRP而导致P-gp和BCRP底物暴露量的增加。

【药代动力学】

NSCLC患者单次口服给药，在20-240mg剂量范围内，伏美替尼的Cmax和AUC0-∞基本随给药剂量呈相应比例增加。多次口服给药，每天1次，在20-80mg剂量范围内，伏美替尼的Cmax和AUCss基本随给药剂量呈相应比例增加，80-240mg剂量范围内，伏美替尼Cmax和AUCss的增加比例小于给药剂量的增加比例。80mg剂量每天给药1次，连续口服8天，伏美替尼的血药浓度基本达稳态，稳态时AUCss均值为1030h*ng/ml，AUC的蓄积比为2.5倍。代谢产物AST5902的血药浓度在连续给药的第15天基本达稳态，稳态时AUCss均值为762h*ng/ml。

【贮藏】避光、密封，25℃以下保存。

具有表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失或外显子21(L858R)置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的一线治疗。

既往经EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。

常见：天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、皮疹、腹泻、心电图QTc延长、白细胞计数降低；

其他不良反应：口腔溃疡、蛋白尿、血肌酐升高、高尿酸血症、贫血、中性粒细胞计数降低、血小板计数降低、γ-谷氨酰转移酶升高、血肌酸磷酸激酶升高。

本品应在具有丰富经验的肿瘤专科医生指导下使用。在使用本品治疗前，应采用经批准的检测方法确定存在EGFR外显子19缺失突变(19DEL)或外显子21置换突变(21L858R)，或EGFR T790M突变(详见[注意事项])。

剂量及给药方法：

本品推荐剂量为80mg，每天一次口服使用，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。本品应空腹服用。每天在大致相同的时间服用本品，整片和水吞服，不要压碎或咀嚼。如果患者漏服本品一次，且距离下次服药时间超过12小时，应补服本品。

剂量调整：

使用本品过程中如出现不良事件，可根据具体情况暂时中断给药、降低剂量或者停止本品治疗。如果需要减量，则剂量可减至40mg，每天一次。

调整建议：

·永久停用本品：间质性肺病/非感染性肺炎、QTc间期延长，且出现严重心律失常的症状或体征、症状性充血性心力衰竭；如果暂停本品用药达3周后，3级或以上的不良反应未下降至0-2级；

·暂停使用本品最多3周：至少两次独立的心电图检测发现校正的QT间期(QTc)间期大于500ms，其他3级或以上不良反应；

·如果暂停本品用药达3周后，3级或以上的不良反应已改善至0-2级：首次出现按原剂量(80mg)重新开始用药；用药后再次出现≥3级反应，则暂停至恢复后，减量至40mg用药，减量后再次出现≥3级反应，永久停用本品。

1  用前检测

·考虑使用本品前，应明确EGFR外显子19缺失突变(19DEL)或外显子21置换突变(21L858R)，或EGFR T790M突变状态。应采用经批准的检测方法，对采自肿瘤组织样本的DNA或血浆中循环肿瘤DNA(ctDNA)进行检测。如果EGFR外显子19缺失突变(19DEL)或外显子21置换突变(21L858R)，或EGFR T790M突变状态为阳性，提示可使用本品治疗。

·患有先天性长 QT间期综合征的患者应避免使用本品。

2  使用监测

·建议每月检测肝功能

·对于有已知心血管风险及存在可能影响LVEF情况的患者，或本品治疗期间出现心脏相关症状和体征的患者，应考虑心脏功能监测(如LVEF测定等)。

3  剂量调整

·当存在≥3级ALT/AST升高时，均应暂停本品用药最多至3周，当ALT/AST升高改善至0-2级时，以80mg剂量恢复用药，如再次出现，则减量至40mg；治疗过程中出现任何级别的肝酶合并胆红素升高时，也应参照上述原则进行调整剂量

4  停用本品

·至少两次独立心电图检测提示QTc＞500ms的患者应暂时停用本品，直至QTc＜481ms或恢复至基线水平(如基线QTc＞=481ms)。QTc延长，且出现严重心律失常症状或体征的患者需永久停用本品(见[用法用量])；

·如出现症状性充血性心力衰竭，则永久停药；

·如果用药过程中，患者出现急性发作和/或不明原因新的或加重的肺部症状(例如，呼吸困难、咳嗽、发热)或影像学异常(例如，磨玻璃样改变)怀疑ILD，应暂停本品用药并明确是否为ILD。如果确诊为ILD，则应永久停用本品，并采取必要的治疗措施。

5  其他

·本品对驾驶和操作机器能力无影响或影响轻微。观测到部分患者出现眼部不良反应(如视力下降，视物模糊等)，这可能会影响患者驾驶或操作机械的能力。