格菲妥单抗（Columvi）注射液详细信息
【基本信息】
·通用名称：格菲妥单抗注射液
·商品名称：Glofitamab Injection、高罗华（Columvi）
·英文名称：Glofitamab Injection
·规格：10mg (10ml)/瓶
·性状：本品为不含防腐剂、无色、澄清溶液。
·成分：活性成分：格菲妥单抗
     非活性成分：L-组氨酸、L-组氨酸盐酸盐一水合物、L-甲硫氨酸、 D-蔗糖、聚山梨酯 20。
·储存条件：置于 2°C-8°C 下储存。 将药瓶置于外包装盒中，避光保存。请勿冷冻。切勿振摇。
用于静脉输注的稀释溶液 ：制备好的输注溶液应立即使用。如果未立即使用，可将输注溶液置于2°C=8°C 的冰箱中贮藏最长 64 小时，或置于 25°C 下贮藏最长 4 小时。无菌条件下制备输注溶液最长输注时间 8 小时。
·有效期：30个月

【适应症】
本品单药适用于治疗既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者。
 
【用法用量】
一、一般注意事项
1.生物制品替代：需医生同意，才可用其他生物制品替代格菲妥单抗。
2.医务人员监督：在有癌症治疗经验且能管理 CRS 的医生指导下使用。
3.托珠单抗储备：治疗前储备托珠单抗，用于 CRS 紧急管理。
二、预处理和前驱用药
1.奥妥珠单抗预处理：第 1 周期第 1 天提前 7 天输注 1000mg，起始速率 50mg/h，每 30 分钟增50mg/h，最高 400mg/h。
2.CRS 预防性用药：每次输注前至少 1 小时用静脉皮质类固醇（如地塞米松 20mg）；输注前 30 分钟用口服镇痛/解热药（如对乙酰氨基酚 1000mg）和抗组胺药（如苯海拉明 50mg）。
三、推荐剂量与给药方案
1.给药周期：每 21 天一周期，共 12 个周期，直至疾病进展或出现不可管理毒性。
2.剂量递增方案（第 1 周期）：第 1 天奥妥珠单抗预处理；第 8 天格菲妥单抗 2.5mg（4 小时输注）；第 15 天格菲妥单抗 10mg（4 小时输注）。
3.后续周期剂量（第 2 - 12 周期）：每周期第 1 天格菲妥单抗 30mg（2 小时输注），若耐受良好可维持 2 小时，有 CRS 则延长至 4 - 8 小时。
四、输注后监测
1.首剂后监测：第 1 周期第 8 天 2.5mg 输注后至少监测 10 小时。
2.有 CRS 病史患者：后续输注后持续观察。
3.患者教育：告知 CRS 体征症状（如发热、低血压、呼吸困难），出现即联系医务人员。
五、剂量调整
1.延迟或遗漏给药：超过 1 周延迟，重新奥妥珠单抗预处理并递增剂量；超过 6 周停药，重新预处理并恢复递增方案。
2.剂量减少：不建议降低 30mg 推荐剂量。
六、CRS 管理
1. 1 级 CRS：发热（≥38°C），对症处理，必要时减慢输注速度，症状缓解前至少间隔 72 小时，下一次输注减慢速度或延长时间。
2. 2 级 CRS：发热 + 轻度低血压或低流量吸氧需求，停止输注，用皮质类固醇和托珠单抗（6 周内不超过 3 剂），确保症状缓解 72 小时后恢复输注。
3. 3 级 CRS：发热 + 需要血管加压药或高流量氧气支持，停止输注，用皮质类固醇和托珠单抗，复发则永久停用格菲妥单抗，不建议继续治疗。
4. 4 级 CRS：严重低血压需多种血管加压药或机械通气支持，永久停用格菲妥单抗，立即对症治疗，用皮质类固醇和托珠单抗，停止治疗。
七、特殊人群用药
1.肝功能不全：轻度无需调整；中重度无数据，谨慎使用。
2.肾功能不全：轻中度（CrCL 30 - 90 ml/min）无需调整；重度无数据。
3.老年人：≥65 岁无需调整。
4.儿童：无 18 岁以下患者数据，不建议使用。
八、制备与给药
1.稀释要求：用 0.9%或 0.45%氯化钠溶液稀释，浓度 0.1 - 0.6 mg/ml。
2.静脉输注：用专用输液管，不可静脉推注或与其他药物混合。
3.环境安全：使用后注射器和针头按锐器标准丢弃，避免药物进入废水或生活垃圾。

【不良反应】
1.临床试验与患者特征
· 研究背景：469 例复发或难治性非霍奇金淋巴瘤患者接受格菲妥单抗治疗，其中 154 例为接受至少两线系统治疗后的患者（包括 DLBCL、滤泡性淋巴瘤转化 DLBCL、高级别 B 细胞淋巴瘤等）。
· 治疗周期：中位治疗周期为 5 个（范围 1 - 13）。
· 常见不良反应：细胞因子释放综合征（CRS）、中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少。
2.常见不良反应
· 免疫系统疾病：细胞因子释放综合征。
· 血液及淋巴系统疾病：中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少症。
· 代谢及营养疾病：低磷血症、低镁血症、低钙血症。
· 胃肠系统疾病：便秘、腹泻。
· 肿瘤相关疾病：燃瘤反应（如疼痛、胸腔积液）。
3.严重不良反应：细胞因子释放综合征、脓毒症、COVID - 19、COVID - 19 肺炎、燃瘤反应
导致永久停药的主要原因：COVID - 19（1.3%）、中性粒细胞减少（1.3%）。
4.重点不良反应描述：细胞因子释放综合征（CRS）（发热、心动过速、低血压、寒战）、严重感染(最常见为脓毒症、COVID - 19 肺炎)、中性粒细胞减少症、燃瘤反应(疼痛、胸腔积液导致呼吸困难）
5.实验室检查异常：淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、白细胞减少、低磷血症、高尿酸血症。
6.中国人群安全性
在中国患者中，格菲妥单抗的安全性特征与全球人群一致。

【禁忌】
已知对格菲妥单抗或其任何辅料过敏的患者禁用本品。
参考奥妥珠单抗说明书信息中的奥妥珠单抗特定禁忌。

【注意事项】
1.生物制剂可追溯性：使用格菲妥单抗时，确保记录产品的商品名和批号，便于追溯。
2.细胞因子释放综合征 (CRS)：该药物可能引发CRS，表现为发热、心动过速、低血压等症状。为减少风险，治疗前需使用奥妥珠单抗预处理，并配合使用抗组胺药、镇痛药等。输注期间要密切监测，若出现CRS症状，应及时就医。
3.神经毒性：格菲妥单抗可能引起神经毒性，如头痛、意识模糊、震颤等。与其他药物合用时，神经毒性风险可能增加，应注意监测并及时处理。
4.严重感染：患者若有活动性感染，应避免使用该药。治疗期间需监测可能的感染症状，及时治疗。
5.燃瘤反应：格菲妥单抗可引发局部肿瘤疼痛与肿胀，通常与药物的作用机制相关，并不代表治疗失败。大肿瘤患者需要特别监测。
6.肿瘤溶解综合征 (TLS)：高肿瘤负荷的患者需监测电解质水平和肾功能，适当补充液体并使用抗高尿酸药物预防TLS。
7.CD20阴性疾病：CD20阴性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者可能获益较少，治疗时需权衡风险与收益。
8.免疫接种：治疗期间不建议接种活疫苗。
9.胚胎、胎儿毒性：孕妇使用可能伤害胎儿，治疗期间和末次给药后2个月内，应采取有效避孕措施。
10.驾驶和操作机器：若出现CRS或神经毒性症状，应避免驾驶或操作机器，直到症状完全消退。

【特殊人群用药】
一、孕妇及哺乳期妇女
· 具有生育能力的女性和男性
避孕：有生育能力的女性患者必须在治疗期间以及格菲妥单抗末次给药后至少 2 个月内使用高效避孕方法。
· 孕妇：目前尚无孕妇使用格菲妥单抗的数据。必须指导有生育能力的女性患者在接 受格菲妥单抗治疗期间避免妊娠。对于接受格菲妥单抗治疗的女性患者，应告知可能会伤害胎儿。如果发生妊娠，应建议女性患者联系主诊医生。
· 哺乳期妇女：尚不清楚格菲妥单抗是否经人乳分泌。应建议女性在格菲妥单抗治疗期间和格菲妥单抗末次给药后 2 个月内停止哺乳。
二、儿童和青少年
· 尚未确定本品在 18 岁以下患者中的安全性和有效性。
三、老年人
· ≥65 岁的患者无需调整格菲妥单抗剂量

【药物相互作用】
目前尚未开展格菲妥单抗的临床药物相互作用研究，但预计其不会通过细胞色素 P450 酶等与其他药物相互作用。通过生理学药代动力学建模发现，格菲妥单抗诱导的白介素 - 6 水平升高对 CYP 活性抑制幅度小于 50%，CYP3A4、CYP1A2 和 CYP2C9 底物暴露量变化小于等于 2 倍。在与 CYP450 底物（尤其是治疗指数窄的药物如华法林、环孢素）合用时，格菲妥单抗前两次给药后 1 周内药物相互作用风险最高，因此对于正在使用治疗指数窄的 CYP450 底物的患者，开始格菲妥单抗治疗时需密切监测，防止因合用药物浓度波动引发毒性等不良事件。

【临床数据】
· NP30179临床试验：这是一项多中心、单臂、开放性、多队列的临床试验，评估了格菲妥单抗在复发或难治性DLBCL患者中的疗效。共有108例患者参与，患者在接受奥妥珠单抗预处理后，格菲妥单抗按照递增剂量给药。
· 基线特征：患者中位年龄为66岁，69.4%为男性。大多数患者（89.8%）患有难治性疾病，治疗历史包括化疗、抗CD20单克隆抗体、CAR-T疗法等。
· 疗效结果：
· 完全缓解率（CR）：IRC评估为35.2%，INV评估为33.3%。
· 总缓解率（ORR）：IRC评估为50%，INV评估为56.5%。
· 缓解持续时间：IRC评估的中位缓解持续时间为14.4个月，INV评估为7.8个月。
· 无进展生存期（PFS）：IRC评估的中位PFS为3.7个月，INV评估为3.4个月。
· 总生存期（OS）：中位OS为8.9个月。
· 结论：基于此单臂试验的结果，格菲妥单抗被条件批准用于复发或难治性DLBCL患者，但需要后期确证性随机对照临床试验进一步验证。

【药代动力学】
1.浓度变化：
· 在输注结束时，格菲妥单抗的血清浓度达到最高（Cmax），随后以双指数方式降低。
· 在0.005~30mg的剂量范围内，其药代动力学呈线性，与剂量成正比，且不受时间影响。
2.分布：
· 输注后，药物主要分布于血清中，中央分布容积接近血清总体积。
· 外周分布容积相对较小。
3.代谢与消除：
· 格菲妥单抗主要通过分解代谢清除。
· 其清除率分为非时间依赖性和时间依赖性两部分，随时间推移，时间依赖性清除率呈指数衰减。
· 群体药代动力学模型模拟的半衰期为6.54天。
4.中国患者药代动力学：在中国3L+DLBCL患者中的研究显示，格菲妥单抗的药代动力学特征与非中国患者相似。
5.特殊人群：
· 儿童：尚未在儿童患者中开展相关研究。
· 老年：65岁及以上患者的药物暴露量与65岁以下患者无显著差异。
· 肾功能不全：轻度或中度肾功能不全患者的药物代谢与肾功能正常患者相似，无需调整剂量；重度肾功能不全患者的研究尚未进行。
· 肝功能不全：轻度肝功能不全患者的药物代谢与肝功能正常患者相似，无需调整剂量；中度和重度肝功能不全患者的研究尚未进行。

本品单药适用于治疗既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者。

1.临床试验与患者特征
· 研究背景：469 例复发或难治性非霍奇金淋巴瘤患者接受格菲妥单抗治疗，其中 154 例为接受至少两线系统治疗后的患者（包括 DLBCL、滤泡性淋巴瘤转化 DLBCL、高级别 B 细胞淋巴瘤等）。
· 治疗周期：中位治疗周期为 5 个（范围 1 - 13）。
· 常见不良反应：细胞因子释放综合征（CRS）、中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少。
2.常见不良反应
· 免疫系统疾病：细胞因子释放综合征。
· 血液及淋巴系统疾病：中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少症。
· 代谢及营养疾病：低磷血症、低镁血症、低钙血症。
· 胃肠系统疾病：便秘、腹泻。
· 肿瘤相关疾病：燃瘤反应（如疼痛、胸腔积液）。
3.严重不良反应：细胞因子释放综合征、脓毒症、COVID - 19、COVID - 19 肺炎、燃瘤反应
导致永久停药的主要原因：COVID - 19（1.3%）、中性粒细胞减少（1.3%）。
4.重点不良反应描述：细胞因子释放综合征（CRS）（发热、心动过速、低血压、寒战）、严重感染(最常见为脓毒症、COVID - 19 肺炎)、中性粒细胞减少症、燃瘤反应(疼痛、胸腔积液导致呼吸困难）
5.实验室检查异常：淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、白细胞减少、低磷血症、高尿酸血症。
6.中国人群安全性
在中国患者中，格菲妥单抗的安全性特征与全球人群一致。

一、一般注意事项
1.生物制品替代：需医生同意，才可用其他生物制品替代格菲妥单抗。
2.医务人员监督：在有癌症治疗经验且能管理 CRS 的医生指导下使用。
3.托珠单抗储备：治疗前储备托珠单抗，用于 CRS 紧急管理。
二、预处理和前驱用药
1.奥妥珠单抗预处理：第 1 周期第 1 天提前 7 天输注 1000mg，起始速率 50mg/h，每 30 分钟增50mg/h，最高 400mg/h。
2.CRS 预防性用药：每次输注前至少 1 小时用静脉皮质类固醇（如地塞米松 20mg）；输注前 30 分钟用口服镇痛/解热药（如对乙酰氨基酚 1000mg）和抗组胺药（如苯海拉明 50mg）。
三、推荐剂量与给药方案
1.给药周期：每 21 天一周期，共 12 个周期，直至疾病进展或出现不可管理毒性。
2.剂量递增方案（第 1 周期）：第 1 天奥妥珠单抗预处理；第 8 天格菲妥单抗 2.5mg（4 小时输注）；第 15 天格菲妥单抗 10mg（4 小时输注）。
3.后续周期剂量（第 2 - 12 周期）：每周期第 1 天格菲妥单抗 30mg（2 小时输注），若耐受良好可维持 2 小时，有 CRS 则延长至 4 - 8 小时。
四、输注后监测
1.首剂后监测：第 1 周期第 8 天 2.5mg 输注后至少监测 10 小时。
2.有 CRS 病史患者：后续输注后持续观察。
3.患者教育：告知 CRS 体征症状（如发热、低血压、呼吸困难），出现即联系医务人员。
五、剂量调整
1.延迟或遗漏给药：超过 1 周延迟，重新奥妥珠单抗预处理并递增剂量；超过 6 周停药，重新预处理并恢复递增方案。
2.剂量减少：不建议降低 30mg 推荐剂量。
六、CRS 管理
1. 1 级 CRS：发热（≥38°C），对症处理，必要时减慢输注速度，症状缓解前至少间隔 72 小时，下一次输注减慢速度或延长时间。
2. 2 级 CRS：发热 + 轻度低血压或低流量吸氧需求，停止输注，用皮质类固醇和托珠单抗（6 周内不超过 3 剂），确保症状缓解 72 小时后恢复输注。
3. 3 级 CRS：发热 + 需要血管加压药或高流量氧气支持，停止输注，用皮质类固醇和托珠单抗，复发则永久停用格菲妥单抗，不建议继续治疗。
4. 4 级 CRS：严重低血压需多种血管加压药或机械通气支持，永久停用格菲妥单抗，立即对症治疗，用皮质类固醇和托珠单抗，停止治疗。
七、特殊人群用药
1.肝功能不全：轻度无需调整；中重度无数据，谨慎使用。
2.肾功能不全：轻中度（CrCL 30 - 90 ml/min）无需调整；重度无数据。
3.老年人：≥65 岁无需调整。
4.儿童：无 18 岁以下患者数据，不建议使用。
八、制备与给药
1.稀释要求：用 0.9%或 0.45%氯化钠溶液稀释，浓度 0.1 - 0.6 mg/ml。
2.静脉输注：用专用输液管，不可静脉推注或与其他药物混合。
3.环境安全：使用后注射器和针头按锐器标准丢弃，避免药物进入废水或生活垃圾。

1.生物制剂可追溯性：使用格菲妥单抗时，确保记录产品的商品名和批号，便于追溯。
2.细胞因子释放综合征 (CRS)：该药物可能引发CRS，表现为发热、心动过速、低血压等症状。为减少风险，治疗前需使用奥妥珠单抗预处理，并配合使用抗组胺药、镇痛药等。输注期间要密切监测，若出现CRS症状，应及时就医。
3.神经毒性：格菲妥单抗可能引起神经毒性，如头痛、意识模糊、震颤等。与其他药物合用时，神经毒性风险可能增加，应注意监测并及时处理。
4.严重感染：患者若有活动性感染，应避免使用该药。治疗期间需监测可能的感染症状，及时治疗。
5.燃瘤反应：格菲妥单抗可引发局部肿瘤疼痛与肿胀，通常与药物的作用机制相关，并不代表治疗失败。大肿瘤患者需要特别监测。
6.肿瘤溶解综合征 (TLS)：高肿瘤负荷的患者需监测电解质水平和肾功能，适当补充液体并使用抗高尿酸药物预防TLS。
7.CD20阴性疾病：CD20阴性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者可能获益较少，治疗时需权衡风险与收益。
8.免疫接种：治疗期间不建议接种活疫苗。
9.胚胎、胎儿毒性：孕妇使用可能伤害胎儿，治疗期间和末次给药后2个月内，应采取有效避孕措施。
10.驾驶和操作机器：若出现CRS或神经毒性症状，应避免驾驶或操作机器，直到症状完全消退。