阿达格拉西布（Adagrasib）是近年来针对特定基因突变癌症患者的重要靶向药物，其研发标志着KRAS突变肿瘤治疗的突破。本文将基于药品说明及相关临床信息整理，旨在为您提供阿达格拉西布的疗效参考。请您务必以临床医生的建议为准，严格遵循专业指导。
一、作用机制：精准靶向KRAS G12C突变
KRAS基因突变是多种实体瘤（如肺癌、结直肠癌）的常见驱动因素，其中G12C突变占非小细胞肺癌的12%-14%。KRAS蛋白在正常状态下可通过结合GTP或GDP调控细胞信号传导，但G12C突变会导致其持续激活，促进肿瘤生长。阿达格拉西布是一种选择性KRAS G12C抑制剂，其通过共价结合突变蛋白的“开关II口袋”（S-IIP），锁定KRAS于非活性状态，阻断下游MAPK信号通路，抑制肿瘤增殖。
二、适应症：覆盖多癌种的治疗选择
目前，阿达格拉西布已获美国FDA批准用于以下两类患者：
KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC） ：针对既往接受过化疗或免疫治疗失败的患者。
KRAS G12C突变结直肠癌（CRC） ：作为单药或联合西妥昔单抗的二线治疗。
此外，其在胰腺癌、胆管癌等其他消化道肿瘤中的临床试验也显示出潜力。
三、临床疗效数据：显著延长生存期
1. 非小细胞肺癌（NSCLC）
在关键II期试验（KRYSTAL-1）中，阿达格拉西布单药治疗116例经治NSCLC患者，客观缓解率达42.9%，疾病控制率为79.5%。值得注意的是，对于合并STK11或TP53突变的患者（通常对免疫疗法反应较差），阿达格拉西布治疗后CD4/CD8细胞活性显著增强，提示其可能重塑肿瘤免疫微环境。
2. 结直肠癌（CRC）
在KRAS G12C突变CRC中，阿达格拉西布单药治疗的ORR为19%，但联合西妥昔单时，ORR提升至46%。这一协同效应源于西妥昔单抗阻断EGFR信号，减少旁路激活导致的耐药。
四、安全性：可控的副作用与处理建议
阿达格拉西布的常见不良反应包括：
胃肠道反应：恶心（67%）、腹泻（62%）、呕吐（47%）。
全身症状：疲劳（51%）、虚弱（24%）。
实验室异常：肝酶升高（ALT/AST升高约10%）。
多数副作用为1-2级（轻度至中度），可通过对症管理缓解。3级以上毒性发生率为20%-30%，需及时调整剂量或暂停治疗。
五、耐药性挑战与应对策略
尽管阿达格拉西布疗效显著，但约45%患者因耐药导致疾病进展。耐药机制复杂，包括KRAS二次突变（如Y96D、H95R）、旁路信号激活（如MET扩增）。
文中数据及结论均基于已发表的临床研究，经整理后仅供知识参考，不能替代专业医疗建议、诊断或治疗。如果您对健康状况有任何疑问，请务必咨询您的医生或其他专业医疗人员。
